Journal club of one: ”An expanded view of complex traits: from polygenic to omnigenic”

An expanded view of complex traits: from polygenic to omnigenic” by Boyle, Yang & Pritchard (2017) came out recently in Cell. It has been all over Twitter, and I’m sure it will influence a lot of people’s thinking — rightfully so. It is a good read, pulls in a lot of threads, and has a nice blend of data analysis and reasoning. It’s good. Go read it!

The paper argues that for a lot of quantitative traits — specifically human diseases and height — almost every gene will be associated with every trait. More than that, almost every gene will be causally involved in every trait, most in indirect ways.

It continues with the kind of analysis used in Pickrell (2014), Finucane & al (2015) among many others, that break genome-wide association down down by genome annotation. How much variability can we attribute to variants in open chromatin regions? How much to genes annotated as ”protein bindning”? And so on.

These analyses point towards gene regulation being important, but not that strongly towards particular annotation terms or pathways. The authors take this to mean that, while genetic mapping, including GWAS, finds causally involved genes, it will not necessarily find ”relevant” genes. That is, not necessarily genes that are the central regulators of the trait. That may be a problem if you want to use genetic mapping to find drug targets, pathways to engineer, or similar.

This observation must speak to anyone who has looked at a list of genes from some mapping effort and thought: ”well, that is mostly genes we know nothing about … and something related to cancer”.

They write:

In summary, for a variety of traits, the largest-effect variants are modestly enriched in specific genes or pathways that may play direct roles in disease. However, the SNPs that contribute the bulk of the heritability tend to be spread across the genome and are not near genes with disease-specific functions. The clearest pattern is that the association signal is broadly enriched in regions that are transcriptionally active or involved in transcriptional regulation in disease-relevant cell types but absent from regions that are transcriptionally inactive in those cell types. For typical traits, huge numbers of variants contribute to heritability, in striking consistency with Fisher’s century-old infinitesimal model.

I summary: it’s universal pleiotropy. I don’t think there is any reason to settle on ”cellular” networks exclusively. After all, cells in a multicellular organism share a common pool of energy and nutrients, and exchange all kinds of signalling molecules. This agrees with classical models and the thinking in evolutionary genetics (see Rockman & Paaby 2013). Or look at this expression QTL and gene network study in aspen (Mähler & al 2017): the genes with eQTL tend to be peripheral, not network hub genes.

It’s a bit like in behaviour genetics, where people are fond of making up these elaborate hypothetical causal stories: if eyesight is heritable, and children with bad eyesight get glasses, and the way you treat a child who wears glasses somehow reinforces certain behaviours, so that children who wear glasses grow up to score a bit better on certain tests — are the eyesight variants also ”intelligence variants”? This is supposed to be a reductio ad absurdum of the idea of calling anything an ”intelligence variant” … But I suspect that this is what genetic causation, when fully laid out, will sometimes look like. It can be messy. It can involve elements that we don’t think of as ”relevant” to the trait.

There are caveats, of course:

One reason that there is a clearer enrichment of variant-level annotation such as open chromatin than in gene-level annotation may be that the resolution is higher. We don’t really know that much about how molecular variation translates to higher level trait variation. And let’s not forget that for most GWAS hits, we don’t know the causative gene.

They suggest defining ”core genes” like this: ”conditional on the genotype and expres-
sion levels of all core genes, the genotypes and expression levels of peripheral genes no longer matter”. Core genes are genes that d-separate the peripheral genes from a trait. That makes sense. Some small number of genes may be necessary molecular intermediates for a trait. But as far as I can tell, it doesn’t follow that useful biological information only comes from studying core genes, nor does it follow that we can easily tell if we’ve hit a core or a peripheral gene.

Also, there are quantitative genetics applications of GWAS data that are agnostic of pathways and genes. If we want to use genetics for prediction, for precision medicine etc, we do not really need to know the functions of the causative genes. We need big cohorts, well defined trait measurements, good coverage of genetic variants, and a good idea of environmental risk factors to feed into prediction models.

It’s pretty entertaining to see the popular articles about this paper, and the juxtaposition of quotes like ”that all those big, expensive genome-wide association studies may wind up being little more than a waste of time” (Gizmodo) with researchers taking the opportunity to bring up up their favourite hypotheses about missing heritability — even if it’s not the same people saying both things. Because if we want to study rare variants, or complex epistatic interactions, or epigenomics, or what have you, the studies will have to be just as big and expensive, probably even more so.

Just please don’t call it ”omnigenetics”.

Literature

Boyle, Evan A., Yang I. Li, and Jonathan K. Pritchard. ”An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic.” Cell 169.7 (2017): 1177-1186.

Annonser

En gen för fräknar, en gen för lockar, en gen för lukten av sparris

Det finns en rad företag som erbjuder genetiska analyser till privatpersoner. För några tusen får du spotta i ett rör, och företaget typar ett antal genetiska markörer, alltså kända platser i genomet som varierar mellan människor. Den informationen, alltså vilka varianter en individ bär på, kan ge lite olika upplysningar. Men det är inte så många genetiska varianter där vi faktiskt vet hur de ska tolkas.

En del information är mest för nöjes skull — saker vi förmodligen redan har märkt eller som vi inte har någon direkt nytta av. De flesta vet vilken ögonfärg de har även utan gentest, till exempel.

Några har kliniskt värde i och med att de speglar variationer i leverns enzymsystem och indikerar förmågan att bryta ner olika läkemedel. CYP2D6, till exempel, är en mycket känd sådan, som då och då typas i vården. Farmakogenetik, kallas den genetik som handlar om variationer i vårt svar på läkemedel, och det är kanske den form av personlig genetik som har störst potential att leverera inom överskådlig tid. Gentester till konsumenter i all ära, men än så länge är de mest en form av dyra leksaker.

Några, slutligen, avspeglar risk för olika sjukdomar. Här är det viktigt att veta, att de flesta sjukdomarna ifråga har en komplex genetisk bakgrund som interagerar med miljöfaktorer. Alltså, det vi hittar är inte en gen som orsakar sjukdomen, utan ett antal genetiska markörer som har ett samband med sjukdomsrisk. (En genetisk markör är en känd variation någonstans i genomet som går att typa; att en markör har ett samband med sjukdomsrisk betyder sannolikt att den ligger i närheten någon variation som orsakar den ökade risken.)

Det mest kända företaget i gentestningbranschen, 23andMe, har varit på tapeten ett par gånger den sista tiden. Den första anledningen var inte så smickrande. Nyligen visade det sig att 23andMe givit felaktiga uppgifter till ett antal kunder för att någon satt ner en platta med prover åt fel håll i en maskin…

Den andra anledningen är desto roligare: nyligen publicerade forskare från 23andMe sin första granskade vetenskapliga artikel: Web-Based, Participant-Driven Studies Yield Novel Genetic Associations for Common Traits publicerades den 24 juni, knappt ett år efter att den skickades in i PLoS Genetics. PLoS, Public Library of Science, publicerar en serie tidskrifter vars innehåll är Creative Commons-licensierat, och alltså kan läsas och spridas vidare av vem som helst (till skillnad från de flesta vetenskapliga tidskrifter, som bara är tillgängliga från universitetsbibliotek och andra instutitioner som betalar multum för prenumerationer).

Det är en artikel som handlar om den första typen av egenskaper ovan: ett antal egenskaper som inte är så medicinskt intressanta, men desto vanligare. Det finns definitivt ett vetenskapligt intresse i att beskriva hur genetiska variationer bidrar till den normala mänskliga variationen i till exempel utseende.

Arbetet är också särskilt intressant på grund av hur datainsamligen gått till. Försökspersonerna är nämligen de av 23andMes kunder som gått med på att att delta med sina data i vetenskapliga försök. De har själva samlat in proverna, genom att skicka sin saliv i ett rör med posten, och information om fenotyper, genom att besvara enkätfrågor på 23andMes hemsida, där de också hämtar sina data. 23andMe har alltså lyckats få försökspersoner att betala för privilegiet att delta i studien!

Den typ genetisk markör som 23andMe jobbar med kallas single nucleotide polymorphism (SNP). Det är ställen där, en enda position i genomet, en bas, skiljer sig mellan individer. Ett A, adenosin, kan till exempel vara utbytt mot cytosin, C. SNP:ar har den goda egenskapen att det finns massor av dem, så det går att typa markörer relativt tätt utspridda över hela genomet och på så sätt beskriva en individs genom i detalj. Genom att kombinera många individers genotypdata med information om dem, går det att statistiskt koppla samman genotyp med fenotyp — alltså att undersöka vilka genetiska varianter som hänger ihop med en viss egenskap. Detta kallas genome wide association (GWAS), kanske på svenska kanske helgenomsassociation. Det är vad 23andMe har gjort.

De har frågat sina kunder vilken hårfärg och ögonfärg de har, ifall de är fräkniga, är morgonmänniskor, har visdomständer, är vänster- eller högerhänta, har glasögon, har tandställning, gillar sötsaker, blir åksjuka och så vidare. Sedan har de formulerat resultaten som 22 antingen-eller: fräknar ja/nej, ögonfärg brun/blå, hårfärg blond/brun, rött hår ja/nej, och så vidare. 22 gånger har de alltså delat upp deltagarna i två grupper: en fall-grupp (”case”) där deltagarna har egenskapen i fråga, och en kontrollgrupp som inte har den. Och så jämförde de, för varje SNP, vilken variant folk har i fallgruppen och vilka de har i kontrollgruppen.

För åtta fenotyper hittade de SNP:ar som statistiskt skiljer sig mellan grupperna, och alltså är associerade med egenskapen — rött hår, fräknar, blont eller brunt hår, bruna eller blå ögon, gröna eller blå ögon, lockigt hår, samt två små konstigheter: tendensen att nysa i vid starkt ljus och förmågan att känna lukten av sparrismetaboliter i urin.

Här ser vi ett så kallat Manhattandiagram för fräknar. Varje punkt är en SNP, och på y-axeln finns p-värdet, som är ett statistiskt mått på hur stor tilltro vi sätter till associationern. Röda punkter är signifikant associerade SNP:ar, alltså de som har p-värden högre än ett visst tröskelvärde.

(Bild från artikeln; Eriksson et al. 2010)

Vi lägger märke till att de röda SNP:arna kommer i grupper som bildar små torn i diagrammet. Det är SNP:ar som ligger nära varandra och alltså alla är associerade med egenskapen och den eventuella närliggande underliggande varianten. De associerade SNP:arna leder sedan fram till kandidatgener, alltså troliga misstänkta gener i närheten av markören. Observera uttrycken ”kandidat” och ”misstänkta”… Det är inte alls självklart att genetiska kartläggningar träffar rätt. Kandidatgenerna behöver studeras närmare för att ta reda på vilka varianter det finns i dem, vad de faktiskt gör och hur det går till. Det är förstås också bra ifall resultatet kan upprepas i andra studier. (”The Gay Gene”, en kandidatregion för homosexualitet, är ett känt exempel på en association som inte gått att upprepa — ryktet om den verkar dock ändå inte vilja ta slut.)

Diagrammet ovan gäller fräknar, och här syns tre röda berg — tre regioner där det finns kandidatgener. Två av dem är upprepningar av tidigare associationer och den tredje är ny — det är en SNP som ligger inuti genen BNC2, som därmed är en ny kandidatgen för fräknar. Den liknar BNC1, en bättre känd gen vars proteinprodukt är viktig för hudceller. Det finns alltså en viss logik i att den kunde ha med fräknar att göra. Men som sagt, det återstår att se.

Litteratur

Eriksson N, Macpherson JM, Tung JY, Hon LS, Naughton B, et al. (2010) Web-Based, Participant-Driven Studies Yield Novel Genetic Associations for Common Traits. PLoS Genet 6 e1000993. doi:10.1371/journal.pgen.1000993