Den sura genetikern

Häromveckan skrev jag något kritiskt om vetenskap i medier. Det gör jag inte så ofta längre.

Det var en post om genetisk variation i MAOA-genen som kopplats till antisocialt beteende (med mera med mera) och dokumentären ”Ditt förutbestämda liv” som SVT sände ganska nyligen. Den går inte att se på SVT Play längre, men det finns en trailer i alla fall.

En gång i tiden så brukade jag läsa DN:s och SR:s vetenskapssidor och om jag hittade något intressant slå upp originalartiklarna, leta reda på pressmeddelanden, artiklar i engelskspråkiga tidningar som stått som förebild och så vidare. Ibland skrev jag kritiska brev och ibland postade jag länkar till originalartiklar, så de plockades upp av någon aggregator och länkades från nyhetsartikeln. Det var oskyldigare webbtider när nyhetstidningar var villiga att länka ogranskade bloggposter från sina artiklar. Men jag har nästan slutat med det, och när jag skriver något kritiskt gör det mig alltid lite nervös. Det är av flera anledningar:

1. Är det så viktigt att det är rätt?

Jag har förstås skaffat mig en massa onödigt bestämda åsikter om genetik, evolution och hur man bör uttrycka sig om dem. Det vore onödigt att tjafsa om alla dessa småsaker. Men jag tycker ändå att det är rimligt att kritisera beskrivningar av forskning som säger saker som inte är sanning, till exempel att ett par kandidatgenstudier från 2002-2003 är banbrytande och skriver om hela genetiken, eller att genetisk variation i MAOA är viktig för att förstå antisocialt beteende, när bevisen för det är i högsta grad skakiga. Dokumentären påstod till och med att Caspi et al 2003 (den om depression och serotonintransportgenen 5HTT) skulle vara en av världens mest refererade artiklar.

2. Tänk om jag har fel?

Det har jag ju ändå rätt ofta. Det finns en hel litteratur om MAOA, något tjog primärstudier eller så. De är, som jag skrev, en blandad kompott av positiva och negativa resultat (Foley & al 2004, Huang & al 2004, Haberstick & al 2005, Huizinga & al 2006, Kim-Cohen & al 2006, Nilsson & al 2006, Widom, Spatz & Brzustowicz 2006, Young & al 2006, Frazzetto & al 2007, Rief & al 2007, van der Vegt & al 2009, Weder & al 2009, Beach & al 2010, Derringer & al 2010, Edwards & al 2010, Enoch & al 2010). Det tyder på att effekten är för liten eller för variabel i förhållande till stickprovsstorleken. Knäckfrågan i det här fallet, som behövs för att kunna utvärdera både originalstudien och uppföljarna är: Om det nu skulle finnas en interaktion mellan varianter av MAOA och en dålig uppväxt, hur stor skulle den vara då? Tyvärr är det inte så lätt att veta.

Om vi skulle försöka oss på att rita en styrkekurva för interaktionen mellan MAOA och dålig uppväxt (Caspi & al 2002), det vill säga hur stor sannolikhet en studie av den här storleken har att hitta en effekt, så måste vi gissa vad en realistisk effekt skulle kunna vara. Artikeln gör en rad jämförelser, men om vi ska välja en så tycker jag det är rimligt att ta skillnaden mellan de som har riskvarianter och som inte blivit illa behandlade och de som har den och har blivit gravt illa behandlade under uppväxten. Om riskvarianter av MAOA verkligen gör människor mer sårbara för att bli illa behandlade under barndomen, så borde den här jämförelsen visa det. Vi behöver också välja en av variablerna att koncentrera oss på. Varför inte uppförandestörning (conduct disorder), vilket måste vara den som nämns i dokumentären.

Om vi simulerar data med olika oddskvoter (x-axeln; OR står för ”odds ratio”) och ritar en styrkekurva blir resultatet ungefär så här. (Obs, jag har läst av siffrorna från ett av diagrammen i artikeln. De är nog bara ungefär rätt.) Det vill säga, om vi antar samma andel ”gravt illa behandlade” individer och samma stickprovsstorlek, så ökar sannolikheten att hitta ett statistiskt signifikant resultat ungefär så här:

maoa_power

Det vill säga, den är inte särskilt stor. Vilka effektstorlekar kan vara rimliga? I samma artikel skattar de oddskvoten kopplad till att bli illa behandlad (hos de utan riskvarianten, och de är betydligt fler) till 2.5 för gravt illa behandlade och 1.3 för ”sannolikt” illa behandlade. Ficks & Waldman (2013) gjorde en metaanalys av studier med MAOA och antisocialt beteende (utan att ta hänsyn till interaktioner) och fick en oddskvot på 1.2. Rautiainen et al (2016) har gjort en helgenomsanalys av aggression hos vuxna och den största effekt de hittar är ungefär 2.2.

Men problemet med låg styrka är inte bara att det är svårt att få ett statistiskt signifikant resultat om det finns en stor och riktig skillnad. För om man, mot alla odds, hittar ett statistiskt signifikant resultat, hur stor ser effekten ut att vara? Den ser, med nödvändighet, ut att vara jättestor. Det här diagrammet visar den skattade effekten i simuleringar där resultatet var statistiskt signifikant (på 5%-nivån):

maoa_exaggeration

Men visst, det är förstås möjligt att de ursprungliga studierna hade tur med sina handfullar människor, att de som misslyckades med att detektera någon interaktion hade otur, och att MAOA-varianter kommer visa sig ha stora reproducerbara effekter när det efter hand börjar komma helgenomstudier som inkluderar interaktioner med miljövariabler. Jag håller inte andan.

(Koden bakom diagrammen finns på github. Förutom osäkerheten om vilken jämförelse som är den mest relevanta, så beror styrkan hos logistisk regression också på den konstanta termen, oddsen för beteendeproblem hos de som saknar riskvarianten. De är något fler än de som har den, men det är ändå en skattning med stor osäkerhet. Här har jag bara stoppat in den skattning jag fått ur data utläst ur diagrammet i Caspi & co 2002.)

3. Vill jag verkligen ha rollen som den professionella gnällspiken?

”Det finns en i varje familj. Två i min faktiskt.” Och det finns minst en på varje vetenskaplig konferens, i varje hörn av den vetenskapliga litteraturen, och på vetenskapsbloggar här och där … Alltså, någon som gjort det till sin uppgift att protestera, gärna med hög röst och blommigt språk, varje gång någon inte gör någon viss vetenskaplig idé rättvisa. Det finns förstås ett värde i kritik, och ingen har någon plikt att komma med ett bättre alternativ när de framför välgrundad kritik. Men det är ändå inte den skojigaste rollen, och det är inte riktigt vad jag vill viga mitt liv åt.

Så, varför inte skriva om något med arv och miljö som jag gillar? Här är en artikel jag såg publiceras ganska nyligen om förhållandet mellan arv, miljö och risk — i det här fallet handlar det om hjärtsjukdom.

Khera, Amit V., et al. ”Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease.” New England Journal of Medicine (2016).

Den här studien vinner, ur mitt perspektiv, på att den inte bara koncentrerar sig på en enda gen, utan kombinerar information från varianter av ett gäng (femtio) gener där varianter tidigare kopplats till risk för hjärtsjukdom. När det gäller komplexa egenskaper som påverkas av många genetiska varianter är det här en mycket bättre idé. Det är antagligen till och med en nödvändighet för att dra några meningsfulla slutsatser om genetisk risk. De kombinerar också ett antal miljövariabler som antas påverka risken för hjärtsjukdom, det vill säga mer eller mindre hälsosamma vanor.

(Artikeln är tillgänglig gratis men inte licensierad under någon rimlig licens, så jag visar inte det diagram från artikeln jag skulle vilja visa här. Klicka på länken och titta på ”Figure 3” om du vill se det.)

Själva sensmoralen i ”Ditt förutbestämda liv” var att gener i och för sig spelar roll, men att en bra uppväxt är bra för alla. Det kan i och för sig gömma sig gen–miljöinteraktioner under de additiva effekter som den här studien bygger på, men sensmoralen blir ändå densamma: ett hälsosamt leverne verkar vara bra för alla, även de som haft otur med sina genetiska varianter och fått hög genetisk risk.

4. Det känns orättvist mot de som försökt kommunicera vetenskap, och kanske kontraproduktivt.

Tack och lov behöver jag sällan skriva om saker som är särskilt långt ifrån det jag är utbildad inom. Vetenskapsjournalister och -reportrar gör det desto oftare, och dessutom på begränsad tid. Oftast gäller det dessutom forskning som är alldeles ny, och därför extra svår att utvärdera. Men i det här fallet gäller det faktiskt forskning som är över tio år gammal, och både de som gjorde dokumentären och Vetenskapens värld som valde dess inramning i SVT misslyckades helt, tycker jag, med att sätta den i perspektiv. Jag vet inte om det är författarna själva eller dokumentärmakarna som är orsak till att vinkeln var enastående genombrott som inte behöver ifrågasättas eller nyanseras. Kanske är det orättvist att kräva av Vetenskapens värld-redaktionen att de ska anlägga ett annat perspektiv än dokumentären de valt att sända. Eftersom att jag gärna vill vill att reportrar och journalister ska skriva entusiastiskt om genetisk forskning (inklusive helst min egen), så tvekar jag lite att skriva ner dem med arga brev. Förhoppningsvis tar de inte allt för illa upp.

Litteratur

Ficks, Courtney A., and Irwin D. Waldman. ”Candidate genes for aggression and antisocial behavior: a meta-analysis of association studies of the 5HTTLPR and MAOA-uVNTR.” Behavior genetics 44.5 (2014): 427-444.

Rautiainen, M. R., et al. ”Genome-wide association study of antisocial personality disorder.” Translational Psychiatry 6.9 (2016): e883.

Khera, Amit V., et al. ”Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease.” New England Journal of Medicine (2016).

(Samt en massa kandidatgenstudier om MAOA som jag länkar ovan.)

@sweden recap

So, a couple of weeks ago I tweeted from the @sweden account. This is a short recap of some things that were said, and a few links that I promised people. Overall I think it went pretty well. I didn’t tweet as much as some other curators, but much much more than I usually do. This also meant I did spend my lunch and coffee breaks looking at my phone. My tweets are collected here, if for some reason you’d care to read them.

Of course, tweeting from a rotating curation account is very different from the way I normally use Twitter. First, I read much more than I write. One of the main purposes of Twitter, for me, is to get a steady stream of links to read. That doesn’t really work on an account that follows much more and entirely different people. A lot of what I wrote was prepared monologue, but I don’t think that’s necessarily a bad thing. I follow a lot of people on Twitter for their monologues. Also, thankfully, a lot of people asked me questions! Another thing that struck me is that so few people were unpleasant. There were a few extreme right folks who wanted me to retweet their racist tweets, but only a few. Then, a few felt the need to tell me that I’m utterly boring, which is fine. Someone lamented the fact that all curators are uneducated about the proper use of Twitter (it’s probably to build your personal brand or something). Also, a certain Swedish celebrity got put on ignore so I wouldn’t have to see him tagging each tweet with ”@sweden”. But that was pretty much all.

I talked quite a bit about my research. I spent more or less a full day on the chicken comb as a sexual ornament and genetics of comb mass. We discussed domestication as an evolutionary process, tonic immobility, and how to measure gene expression for eQTL mapping. I also wrote about Kauai feral chickens … And what I actually do in a day nowadays, that is: writing R code.

I got a question about what to say to your creationist friend. I think this depends on what the creationist friend believes and what their objections to evolution are. Unfortunately, I don’t think there is a simple knock-down argument against all forms of creationism, except that evolution works really well and has a lot of evidence going for it. I certainly don’t think it will do to rely on methodological naturalism and say that ”creation would be a supernatural event and outside the scope of science”. First, because I don’t think that is how science works. Say if unicorns, miraculous healing, and species popping into existence without relation to other species were actually part of the world, wouldn’t we want to study that? Second, that will never convince anyone, except of the irrelevance of science to their worldview.

But I think there are a handful of things that creationists often take issue with. First, some don’t believe in sequence variants creating new functions. This is often described with slogans about information, and how it cannot be created by random mutation. I don’t think ”sequence information” is a particularly useful concept, and would much prefer to talk about function and adaptation. That is what is important, after all, organisms acquiring new adaptations. It turns out, new functions arising can be observed, particularly in microorganisms. Some really fun and well-studied example occur in the Long Term Evolution Experiment; see Richard Lenski’s blog which has explanatory posts and links to papers.

Second, the formation of species come up a lot in these discussions. This is a bit tricky, because it’s not always clear what constitutes different species. The definition most people have heard is probably that individuals belong to different species if they cannot have fertile offspring. But just think of asexually reproducing organisms. There, individuals belong to different species if they’re sufficiently different. So we already have what is needed to understand the formation of species in the evolution of new functions. When it comes to sexually reproducing organisms, there are examples of the evolution of reproductive isolation — cases where it seems to be ongoing or to have happened recently. (See for instance this paper on hybrid incompatibility in Mimulus guttatus; I have blogged about it, but only in Swedish)

Third, there is the question of relatedness between species. In particular, some creationists really hate the idea that humans are apes. I think it is important to emphasize a couple of things that evolution does not say about humans and other apes. By the way, this isn’t just confusing for creationists, but for everyone. Evolution does not mean that humans descend from extant apes. Look at this phylogenetic tree from Perelman & al 2011. This is just like a family tree, but of populations: we see how chimps and humans have a recent common ancestor population. This is different than claiming that we would descend from extant chimps. Of course, chimps have also changed since the common ancestor, although not in the same ways as humans. (Again, I’ve written about this before in Swedish.)

journal.pgen.1001342.g001

Speaking of unicorns, I of course celebrated unicorn Friday:

Someone asked whether you can keep fruit flies for amateur genetics at home. That should be quite possible, and I don’t see any real problems with it either. The fruit fly community has really strong culture of classical genetics with crosses and stocks. I don’t know if stock centres would deliver to private customers, but I don’t see why they wouldn’t — except for transgenic flies. It turned out, however, that transgenic flies was actually what the person asking was after. And of course, I can’t recommend that. I must say, I have mixed feelings about do-it-yourself biotechnology. On the one hand, some home molecular biology should be possible and rewarding. On the other hand, a lot of things routinely used in molecular labs are actually really dangerous if misused, and not just for the user. For example, when making any type of construct in transgenic bacteria, antibiotics and antibiotic resistance genes are the standard screening markers. They are used to pick out the bacteria that have incorporated the piece of DNA you care about. This is not the kind of stuff you want to use without proper containment. So, in the fly example, you would not only have to handle the flies, but also transgenic antibiotic resistant bacteria safely and legally. Then again, a lot of the genetics I care about does not involve any of that, and could very well be done in a basement.

The @sweden account caught me under a teaching week; otherwise, all of my photos would’ve been my computer, my pen and my coffee mug. Now I got to walk the followers through agarose gel electrophoresis and a little transformation of bacteria:

And, finally, Swedish spring:

Morning coffee: @sweden

This week, I’m tweeting from the @sweden account. It is a rotating account with a new Swede every week. I honestly have no idea who could have nominated me, but I’m flattered and happy. So far I think it’s going well. As I wrote on curatorsofsweden.com:

I’m unlikely to present any great insights about the nature and meaning of Swedishness, but I hope I may be able to give you a new appreciation for the chicken comb.

I think I could probably just keep the week going by answering questions and comments, because there have been many good ones! We’ve been talking about domestication (of course), programming languages for data analysis, the bright but possibly distant future when quantitative genetics and systems biology come together, common misconceptions about genetics, what to say to your creationist friend etc.

Dagens rekommendation: Hans Rosling

TED talks är ofta inget vidare men det finns lysande undantag. Hans Roslings tal är några av dem. Ed Yong, som jag rekommenderade häromveckan, ett annat.

Se inte bara den här videon, utan leta runt lite på Youtube.

Några saker att lägga märke till:

Rosling använder inte vilken visualisering som helst; han använder en visualisering som är en polerad variant av ett enkelt diagram med prickar.

Han drar slutsatser från modeller, inte bara grafik. Dels lutar han sig på demografiska modeller, som såvitt jag förstår är mekanistiska modeller över hur populationen av människor kommer växa. Dels extrapolerar han trender i sina diagram. Utan att han säger det skulle jag tro att det skulle motsvara linjära modeller.

Förutom att han uppenbarligen funderat mycket på vilka illustrationer han ska använda, så är han bra på att kalibrera sina jämförelser och ställa dem i relation till begripliga saker. Det är inget som kommer ur siffrorna, utan en fråga om tolkning.

Och, viktig: Rosling tolkar sina modeller som orsakssamband, inte bara som associationer. Han är intresserad av frågor om vad människor borde göra och vad som kommer hända då. Det är inte heller något som går att utläsa ur siffrorna. Det kräver tolkning och antaganden om orsakssamband, men är en oumbärlig del av Roslings argument.

Bibliometrics and I

Dear diary,

I’m attending a course about scientific publishing, and the other day there was lecture about bibliometrics by Lovisa Österlund and David Lawrence from the Linköping University library. I don’t think I know anyone who particularly likes bibliometrics, but I guess it makes sense that if one needs to evaluate research without trying to understand what it is about there are only citations, the reputation of the publication channel and the cv of the researcher to look at. I imagine it’s a bit like reviewing a novel in a language one doesn’t know. A couple of things occured to me, though.

What to do when different instruments of evaluation give different results? Take the two papers (so far) published during my PhD: they both deal with the genetics of chicken comb size; one is published in PLOS Genetics and one in Molecular Ecology. If we look at journal impact factors (and we shouldn’t, but say that we do), PLOS Genetics comes out ahead with an impact factor of 8.5 against 6.3. For those that do not know this about it, journal impact factor is the mean number of citations for papers in that journal the last two years calculated by Thomson Reuters in their own secret way. However, Linköping University has for some reason decided to use the Norwegian index for evaluating publication channels. I don’t know why, and I don’t think it matters that much for me personally, since the system will change soon and I will finish in about a year and a half. In the Norwegian system journals are ranked as level one or two, where two is better and is supposed to represent the top 20% of that subject area. According to their database, Molecular ecology is level 2, while PLOS Genetics is level 1. The source of the discrepancy is probably that PLOS Genetics is counted as biomedicine, while Molecular Ecology is biology, according to the Norwegian database.

They also mentioned Altmetrics, and I don’t know what to make of it. On one hand, I guess it’s good to keep tabs on social media. On the other hand, what do numbers of tweets really tell you, except that one of the authors has a Twitter account? One of the examples in the lecture was the metrics page for this paper that I happen to be a contributor to. It is actually pretty strange. It shows three tweets or 11 tweets, depending on where on the page you look. Also, when I accessed this page earlier today it linked a blog. Now it doesn’t. That says something about the ephemeral nature of internet media. Regardless, when I first saw the page I thought perhaps the metrics page had picked up on my post about the paper, but that was not the case. I don’t know how altmetric.com define a ”science blog”, maybe the blog has to be listed on some aggregation site or another, and I’m not pretending my post is particularly insightful or important. Still it’s a little strange that the altmetrics page doesn’t list a post by one of the authors about the paper, but listed a post that referred to the paper with only two sentences and was mistaken about the conclusion.

#blogg100, språkförbistring och etologens topplista

Jag måste säga att jag är ganska nöjd med att det gått över 50 poster i #blogg100 innan jag skriver en post om #blogg100. Överhuvudtaget tycker jag att det fallit ganska väl ut så långt. Har lyckats avsluta och publicera ett gäng poster som legat och väntat ett bra tag. ”Åtminstone tre sorters osäkerhet”, till exempel, är ungefär ett halvår gammal. Jag hade väntat mig att komma på mig själv med många sluga knep för att dela upp poster på flera dagar, men jag har inte gjort så många dumheter, mer än posta korta länktips, rekommendationer och citat. Jag har i alla fall ingen intention att fortsätta om jag inte har något vettigt att säga, så det är mycket möjligt att jag lägger av innan etthundrastrecket och återgår till vanlig takt.

Min blogg lider av en viss språkförbistring (vilket jag skrivit om på engelska här). En del saker vill jag skriva på engelska så att eventuella icke-svensktalande läsare kan förstå. Samtidigt vill jag inte driva två bloggar. Någon måtta får det vara. Jag har ingen aning om ifall språkblandningen jag håller på med nu är en bra idé eller inte, men det får vara så tills vidare

Hur som helst är det inte bara jag som ägnar mig åt #blogg100-galenskaper. En annan deltagare med biologianknytning är Johan Lind, docent i etologi, som gör en topp 100-lista över djur med egna fotografier. Mycket fint och allmänbildande! Om jag gjorde en topplista skulle den bli betydligt kortare, men hönan skulle i alla fall komma på plats ett. Titta till exempel på nummer 98, mindre havsnål och nummer 83, Chromodoris reticulata!

Dagens rekommendation: The Dog Zombie

Naturligtvis är jag, som är en doktorand som bloggar, svag för att läsa doktorander som bloggar. Jessica Perry Hekman är en sådan och jobbar dessutom också med domesticering och beteendegenetik. Hur mycket bättre kan det bli?

Läs till exempel den här posten om Belyaevs rävar (något jag själv borde skriva om också) eller den här om Dias & Resslers studie om epigenetiskt arv och lukt (min post här).