Oxytocin, amning, gener, orsak och verkan

Det här är en anledning att skriva lite mer om en gammal käpphäst om orsak och verkan i genetik. Hur kommer det sig att vi som sysslar med genetik är så säkra på att det är genetiska varianter som orsakar skillnader mellan individer, och inte skillnaderna i egenskaper som orsakar genetiska skillnader? Som exempel: den här artikeln (av Jonas m.fl 2013) om genetiska varianter i två gener, den som kodar för hormonet oxytocin och den som kodar receptorn för oxytocin, och deras association med amning. Författarna har tidigare studerat sambandet mellan hur mödrar mår, traumatiska händelser i deras uppväxt och hur länge de ammar sina barn. I den här artikeln undersöker de om genetiska varianter av oxytocingenen och oxytocinreceptorn har någon inverkan på de effekterna. Det verkar som att det spelar roll vilken variant av oxytocingenen mödrarna har. Men hur vet de att det inte är tvärtom?

Tänk på saken: varför är det inte rimligt att genetiska varianter ändras av att en ammar eller inte ammar eller mår mer eller mindre psykiskt dåligt? Jo, tänk på hur kroppen utvecklas ur en befruktad äggcell. Vi börjar alla med två uppsättningar kromosomer, en från mamma och en från pappa, som kopieras när cellerna delar sig för att bygga hela vår kropp. Det kan hända och händer mutationer här och där, så alla celler har inte exakt samma genom. Men, och det här är poängen, mutationerna är slumpvisa, och det finns inget sätt för mutationer i någon del av kroppen att föra över samma ändring till en annan del av kroppen. Dessutom, i genetiska studier av olika slag kommer dna-proverna oftast från något prov som är lätt att komma åt (här: munskrap), oftast inte samma celler som de som är inblandade i den intressanta egenskapen. Det dna de typar kommer inte från hjärnan eller brösten. Därför kan en vara helt säker på att associationerna orsakas av genetiska varianter och inte tvärtom.

Det är hyfsat vanligt att, som författarna gjort i ett par av sina figurer, illustrera det här med lådor och pilar som symboliserar orsaker och verkan. Det finns till och med flera förslag på hur en kan använda genetiska varianter associerade med egenskaper som en sorts ankare för att reda ut orsaksförhållanden mellan egenskaper (Aten m.fl 2008). Det finns ingen pil som leder från individens egenskaper till den genetiska varianten (en teknisk term för detta är att den är exogen). Lägg märke till att det här inte är någon statistisk slutledning som kommer ur de data författarna samlat in. Det är ett antagande baserat på vad en vet om organismens utveckling och hur arvsmassan fungerar.

oxytocin_amning

De ovanstående lådorna och pilarna visar hur författarna antar att det hänger ihop. Det kan finnas en direkt effekt från traumatiska händelser i barndomen och hur länge en ammar, och så finns det en effekt som beror på depression. Deras resultat tyder på att en genetisk variant i oxytocinreceptorn har en indirekt effekt på amning genom att ändra effekten av depression. Att de tittar på oxytocin och dess receptor är rimligt: oxytocin är direkt involverat i amning, men det oxytocin uttrycks också i hjärnan och är inblandat i band mellan moder och barn. Författarna spekulerar såhär:

The mechanism behind the association between OXT genotype and breastfeeding is less clear. OXT rs2740210 [detta är namnet på den genetiska varianten] may be linked to breastfeeding performance through its association with the milk ejection reflex (Lincoln & Paisley 1982) and to the oxytocin release pattern (Johnston & Amico 1986), which is associated with the amount of milk expressed during a breastfeeding  session (Nissen et al. 1998). Mothers carrying at least one A allele may have a more efficient milk release in response to the  suckling stimulus to facilitate further breastfeeding. /…/ OXT rs2740210 may also associate with breastfeeding beyond  ‘lactation’ through an effect on maternal behavior, i.e. an effect moderated by brain oxytocin.

Men utan att det nödvändigtvis är någon kritik av just den här studien, så är jag alltid lite misstänksam mot associationsstudier baserade på rimliga kandidater. Tänk distinktionen mellan geners molekylära funktion och varianter av gener som förklarar skillnader mellan individer. Att oxytocingenerna är inblandade i amning betyder inte nödvändigtvis att det finns genetiska varianter i oxytocingenerna som förklarar skillnader mellan individer i hur mycket de ammar. Det finns många gener som är inblandade i att forma beteenden under någon fas i organismens utveckling. Vi är definitivt inte på det stadiet att vi kan plocka de rätta nålarna ur höstacken.

För det andra, tänk på statistisk osäkerhet. Å ena sidan kan det vara att begränsa sig till varianter nära vissa gener. Ju färre genetiska markörer en desto mindre risk att prata känslor med en död lax. Å andra sidan, är en associationsstudie med cirka 200 individer stor nog att uppskatta en realistisk effekt av varianter nära oxytocin och oxytocinreceptorn? Tvåhundra låter stort, men allt beror på variationen. Om bruset blir för stort i förhållande till effekten och studiens storlek kommer det en punkt där det är helt omöjligt att trovärdigt mäta upp effekten. Allt som kommer fram kommer vara brus. Problemet är att det är svårt att veta var den nivån går. En måste inte bara räkna efter, utan också göra diverse antaganden om den genetiska effektens storlek. Om sanningen ska fram så är det ingen som vet hur stor effekten av en genetisk variant bör vara, mer än att den antagligen kommer vara liten. Gen–miljöinteraktioner är väldigt intressant, och antagligen viktigt, så jag gillar att författarna försöker, men med komplexa mänskliga beteenden är det svårt.

(Den här posten stammar ur en diskussion jag såg på Twitter mellan Mia Fahlen, Per Köhler och Frida Olsson Skog. Det bästa med Twitter är att det ibland är som ett stort seminarierum. Nu pratade de mest om andra saker än jag skrivit här, men artikeltipset kommer därifrån.)

Litteratur

Jonas, W., Mileva‐Seitz, V., Girard, A. W., Bisceglia, R., Kennedy, J. L., Sokolowski, M., … & Steiner, M. (2013). Genetic variation in oxytocin rs2740210 and early adversity associated with postpartum depression and breastfeeding duration. Genes, Brain and Behavior, 12(7), 681-694.

Aten, J. E., Fuller, T. F., Lusis, A. J., & Horvath, S. (2008). Using genetic markers to orient the edges in quantitative trait networks: the NEO software. BMC Systems Biology, 2(1), 34.

Kommentera

Fyll i dina uppgifter nedan eller klicka på en ikon för att logga in:

WordPress.com Logo

Du kommenterar med ditt WordPress.com-konto. Logga ut / Ändra )

Twitter-bild

Du kommenterar med ditt Twitter-konto. Logga ut / Ändra )

Facebook-foto

Du kommenterar med ditt Facebook-konto. Logga ut / Ändra )

Google+ photo

Du kommenterar med ditt Google+-konto. Logga ut / Ändra )

Ansluter till %s