Endometrios och dna-metylering

Idag är det sista dagen i mars, som var endometriosmånaden. Endometrios verkar vara ett jävla elände, svårt att göra något åt och dessutom vanligt. Sjukdomen har med celldifferentiering att göra; det börjar växa livmoderliknande celler utanför livmodern, där de orsakar smärta och infertilitet. Ingen vet vad det egentligen beror på, men det verkar vara något som kommer i och med menstruationscykeln hos människor och andra primater. Livmoderslemhinnan differentieras, alltså utvecklas, varje månad oavsett om något befruktat ägg implanteras eller ej, och stöts ut vid mensen. Hos andra däggdjur händer det inte förrän det fastnar ett befruktat ägg; det verkar vara något med den här upprepade differentieringen och utstötningen som på något sätt kan gå snett och orsaka endometrios.

Den sjätte mars kom det en artikel, Genome-Wide DNA Methylation Analysis Predicts an Epigenetic Switch for GATA Factor Expression in Endometriosis  (Dyson m.fl. 2014), om dna-metylering och genreglering i endometrios. Den är en av många som går ut på att förstå vilka gener och signalvägar i celler som är inblandade i sjukdomen. Den leder inte direkt till någon behandling, men bidrar förhoppningsvis en liten del till en grund att stå på för att kunna utveckla en. Författarna har jämfört dna-metylering och genuttryck i endometriosceller och normala celler, obehandlade och behandlade med en hormoncocktail som liknar den som får livmoderslemhinnan att mogna, för att se vilka gener som verkar regleras konstigt i de sjuka cellerna. Redan tidigare finns det en lista på viktiga gener som uttrycks och metyleras annorlunda i endometrios, och författarna hittar ett gäng till, framför allt ett par gener i GATA-familjen.

Genuttryck handlar alltså om vilka gener som cellen använder och inte. Alla celltyper har samma arvsmassa, men de använder olika delar av den. Genuttryck regleras på många olika sätt, men dna-metylering är ett av de epigenetiska märken som kan vara inblandat i att reglera vissa gener. Författarna kom fram till att genuttryck skiljer sig en hel del mellan sjuka och friska celler, men framför allt blir det stora ändringar när cellerna utsätts för hormoner. Men dna-metyleringen, däremot, var relativt oförändrad av hormonbehandlingen men skilde sig mellan sjuka och friska celler.

För att sortera fram de gener som mest troligt reglerades av dna-metylering hittade de på en statistisk analys som jag tycker verkar intressant men inte är helt övertygad om att jag förstår. Det är en linjär modell av genttryck som funktion av dna-metylering vid cytosiner nära genen och en variabel som beskriver cytosinens läge i förhållande till genen (och närmaste CpG-ö). De sökte efter en statistisk interaktion mellan läge och metylering; tanken är att det är mer troligt att genen regleras av dna-metylering om metyleringen är specifik för ett visst mindre område. Interaktionsanalysen ger dem i alla fall en liten lista på extra intressanta gener, bland annat GATA-gener. De är en familj av transkriptionsfaktorer, alltså gener som i sin tur reglerar andra gener.

Författarna prövade att slå ut och överuttrycka GATA2 och GATA6 genen i endometriosceller. Det är en fantastiskt bra sak med cellkultur, att det ibland går att göra genetiska modifikationer i celler som kommer från riktiga patientprover. Det är förstås inte riktigt att experimentera med sjuka celler i sin naturliga miljö, men det är ganska nära. Högt uttryck av GATA2 verkar leda till differentiering, medan högt uttryck av GATA6 får normala celler att bete sig mer som endometriotiska celler. Tyvärr räckte det inte med att slå ner GATA6 och öka GATA2 för att få sjuka celler att bete sig som friska igen. Men de försökte i alla fall. Det finns fler gener att pröva.

Litteratur

Dyson MT, Roqueiro D, Monsivais D, Ercan CM, Pavone ME, et al. (2014) Genome-Wide DNA Methylation Analysis Predicts an Epigenetic Switch for GATA Factor Expression in Endometriosis. PLoS Genet 10(3): e1004158. doi:10.1371/journal.pgen.1004158

Kommentera

Fyll i dina uppgifter nedan eller klicka på en ikon för att logga in:

WordPress.com Logo

Du kommenterar med ditt WordPress.com-konto. Logga ut / Ändra )

Twitter-bild

Du kommenterar med ditt Twitter-konto. Logga ut / Ändra )

Facebook-foto

Du kommenterar med ditt Facebook-konto. Logga ut / Ändra )

Google+ photo

Du kommenterar med ditt Google+-konto. Logga ut / Ändra )

Ansluter till %s