Vad gör IRX3?

Okej, så det verkar som att associationen mellan intron 1 av FTO och övervikt samt diabetes förklaras av en reglerande effekt på granngenen, IRX3. Men vad gör IRX3 då? Hur är den inblandad i hur tung en blir? Ja, det är det ingen som riktigt vet. Först och främst har den en siffra i namnet, så alla kan gissa att det är den tredje i en familj av IRX-gener. Det är ganska typiskt för gener att de förkommer i familjer av liknande gener som bildats av duplicerande mutationer någon gång under den evolutionära historiens gång. De flesta djur har flera IRX-gener. Ryggradsdjur har sex stycken organiserade i två kluster på varsin kromosom. (Kerner m. fl. 2009) En bit efter FTO och IRX3 i människans kromsom 16 kommer IRX5 och sedan IRX6.

IRX står för Iroquois-familjen efter en muterad bananfluga vars borst tydligen ser ut som en tuppkamsfrisyr. De innehåller en homeodomän, ett återkommande motiv hos många proteiner som reglerar genuttryck. De har betydligt fler och intressantare funktioner än utvecklingen av borst: de är med och bygger upp kroppens former i flugembryon och nervsystemets och hjärtats utveckling hos ryggradsdjur. Sannolikt utövar familjen de funktionerna genom att reglera en väldigt massa andra gener, som transkriptionsfaktorer plägar göra. (Cavodeassi m. fl. 2001)

Så familjen är inblandad lite här och där och den uttrycks lite överallt. Titta på tabell 1 från Houweling m fl. (2001; artikeln är fritt tillgänglig och första tabellen kommer nästan direkt) som sammanfattar mätningar av genuttryck i olika delar av musembryon. IRX3 ligger i IrxB-klustret, så ett B i tabellen betyder att den uttrycks tillsammans med de andra i samma kluster. Etta A betyder är samma sak men för det andra klustret. Ett E betyder att den avviker från de andra två i klustret; ett I betyder att alla uttrycks lika mycket och ett streck att den litet eller inget uttryck. Det är flest A, B och I. Det vill säga: flera familjemedlemmar tenderar att uttryckas tillsammans, särskilt de i samma kluster och särskilt IRX3 och 5. Det här är inte heller så konstigt, men det gör det svårare att reda ut vad en enskild IRX-gen håller på med.

Som en liten illustration: möss utan IRX3 verkar enligt Smemo & co (2014; alltså den artikeln som föranledde den här serien poster) klara sig bra utan konstiga defekter, mer än att de är små och inte blir tjocka av fett foder. Men om hela IrxB-klustret tas bort (och tre andra gener, i och för sig, vilket naturligtvis kan vara en del av orsaken) blir resultatet stackars möss med diverse skelettdefekter (Peters m. fl. 2002). Både IRX3 och IRX5 verkar vara nödvändiga för hjärtat på olika sätt: IRX5 för att hjärtat ska uttrycka rätt jontransportprotiner (Costantini m. fl. 2005) och IRX3 för att det ska bilda cellkontakter och sprida nervsignalen när det ska slå (Zhang m. fl. 2011).

Efter det ovanstående verkar det ju inte så långsökt att Smemo & co tittar på IRX3-uttryck i hjärnan. Deras hypotes om hur IRX3 påverkar vikten är att den skulle mixtra med hjärnans signallering till fettvävnaden och öka förbränningen. Finns det något annat i litteraturen som knyter IRX3 till ämnesomsättning eller aptit? Ja! Redan 2010 kom nämligen en artikel som hävdade att FTO-association kanske förklarades av IRX3-reglering (Ragvin m. fl. 2010). Deras angreppssätt för att hitta reglerande regioner var inte som Smemo & co att fånga in kromosombitar som interagerar, utan att titta efter evolutionära mönster. Viktiga delar av genomet tenderar att konserveras därför att naturligt urval motverkar mutationer som ändrar deras funktion. Oviktiga delar, vilket är lejonparten av genomet, kan muteras sig i stort sett hur mycket som helst.

De hittade konserverande icke-kodande sekvenser nära FTO och testade dem i ett så kallat reporterexperiment, vilket betyder att en sätter in sekvensen i någon organism tillsammans med någon gen som är lätt att detektera när den uttrycks. I det här fallet använde de ett grönt fluorescerande protein (som heter GFP … väldigt fantasifullt) och zebrafiskembryon. Om den konserverade sekvensen verkligen är reglerande kommer cellerna alltså fluorescera grönt när de belyses med ljus av rätt våglängd. Mycket riktigt, de associerade varianterna ligger i reglerande sekvenser som är aktiva i delar av embryot där IRX3 också är aktivt, bland annat i bukspottkörteln.

Bukspottkörteln, ja. Alla diabetesintresserade borde höja på ögonbrynen nu. Författarna prövade att slå ut IRX3 i fiskembryon och fann att det påverkade bildningen av både insulin-, ghrelin- och glukagonproducerande celler. Alla tre är viktiga hormoner för ämnesomsättningen. Insulin och glukagon reglerar blodsocker och ghrelin reglerar aptit. Kort och gott: Smemo & co och och Ragvin & co har båda resultat som tyder på att det är IRX3 som är den viktiga genen. Men de föreslår olika mekanismer, och det kan mycket väl vara både och.

Litteratur

Kerner & al (2009) Evolutionary history of the iroquois/Irx genes in metazoans. BMC Evolutionary biology.

Cavodeassi & al (2001) The Iroquois family of genes: from body building to neural patterning. Development.

Houweling & al (2001) Gene and cluster-specific expression of the Iroquois family members during mouse development. Mechanisms of development.

Costantini & al (2005) The Homeodomain Transcription Factor Irx5 Establishes the Mouse Cardiac Ventricular Repolarization Gradient. Cell.

Zhang & al (2011) Iroquois homeobox gene 3 establishes fast conduction in the cardiac His–Purkinje network. PNAS.

Peters & al (2005) The mouse Fused toes (Ft) mutation is the result of a 1.6-Mb deletion including the entire Iroquois B gene cluster. Mammalian genome.

Ragvin & al (2010) Long-range gene regulation links genomic type 2 diabetes and obesity risk regions to HHEX, SOX4, and IRX3. PNAS.

Smemo & al (2014) Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3.
Nature

One thought on “Vad gör IRX3?

  1. Pingback: Vilken funktion? Katedralen i Venedig, honors penisar och proopiomelanokortin | There is grandeur in this view of life

Kommentera

Fyll i dina uppgifter nedan eller klicka på en ikon för att logga in:

WordPress.com Logo

Du kommenterar med ditt WordPress.com-konto. Logga ut / Ändra )

Twitter-bild

Du kommenterar med ditt Twitter-konto. Logga ut / Ändra )

Facebook-foto

Du kommenterar med ditt Facebook-konto. Logga ut / Ändra )

Google+ photo

Du kommenterar med ditt Google+-konto. Logga ut / Ändra )

Ansluter till %s