Epigenetik: gul päls och en svansknyck, de bästa exemplen på epigenetiskt arv

Om epigenetik bara vore några mekanismer för genreglering skulle det knappast vara ett sådant liv om epigenetiken. SVT:s vetenskapsmagasin skulle inte låta ett par nyblivna föräldrar visa upp sin dotter medan en allvarlig berättarröst pratade om epigenetikens hypotetiska påverkan på barnets lysande framtid. Det är något mer på gång.

Epigenetik är allt som går i arv från cell till dottercell och som inte kan förklaras av DNA-sekvens eller gemensam yttre miljö — och påverkar vilka gener cellen ska uttrycka. Epigenetiska skillnader kan inte (vad vi vet) ändra på proteiners uppbyggnad — de ändrar alltså inte genernas sekvens — men annars kan de potentiellt förändra det mesta i hur cellen fungerar. En förändring i en enda gens uttrycksnivå kan, som vi strax ska se, ha rätt konstiga effekter.

Det finns en rad exempel på ärftlighet som inte låter sig förklaras av DNA-sekvenser eller gemensam yttre miljö, och vi borde återkomma till några av dem. Men det är väldigt få där vi har någon aning om hur det går till och kan knyta det till någon av de epigenetiska mekanismer som beskrivits på molekylär nivå — DNA-metylering till exempel.

Såvitt jag vet finns det två riktigt bra exempel på epigenetiskt arv där någon verkligen lyckats ta reda på vad som försiggår. Båda handlar, kanske föga förvånande, om små gnagare: gula möss och andra möss med en knyck på svansen. Båda handlar dessutom om DNA-metylering och om en särskild kul form av mutation. (Vi har stött på den tidigare, i Craig Venters med flera Mycoplasma-bakterie med syntetiskt tillverkat genom.)

Mössens genom, liksom de flesta andra djur och växters, är nämligen fullt med transposoner: upprepade sekvenser som kodar för gener som kan klippa och klistra i genomet — och sätta in kopior av sig själva! Det är ganska absurt. Hur vi fått alla de här eländiga självkopierande generna kan diskuteras, men en del av dem stammar helt klart från retrovirus. Det hör till retrovirusens livscykel att sätta in en kopia (ett så kallat provirus) av sitt hela sitt genom i värdcellens kromosomer. Om proviruset råkar hamna i könscellerna kan de gå i arv till nästa generation och bli en del av värdorganismens genom. Det är en sjukt osannolik händelse, men uppenbarligen händer det då och då. Det verkar inte finnas något vettigt sätt för värdorganismen att bli av med de här virusresterna. Istället använder den DNA-metylering som ett sätt att hindra dem från att uttryckas.

Så, mössen i fråga har drabbats av bitar av retrovirus sin agouti– respektive axin-gen. I de första mössens fall gör mutationen att de får ovanlig färg. Agouti är namnet på den vanliga bruna färgen, och också namnet på en gen som har med pigmentering att göra. Möss som har genvarianten agouti viable yellow har olika färg, från gula (eller kanske mer gulbruna) till normalbruna. Och — mycket riktigt — färgen går i arv från mor till ungar.

Hur kan vi då vet att det inte är vanligt hederligt genetiskt arv? Morgan & co (1999) studerade inavlade agouti viable yellow-möss som är genetiskt identiska. (Inavlade möss av olika slag finns att beställa på postorder; det är förmodligen både en följd av och anledning till att så många jobbar med möss.)

Nästa mus har en variant av genen axin som kallas axin fused (Rakyan m.fl. 2003). Möss med just den varianten kan ha knyckar på sin svans. Precis som färgen på agouti viable yellow-mössen går antalet böjningar av i arv. Men inte bara från mor till unge, utan också på fädernet. Inte nog med det, DNA-metyleringen finns både i vanliga celler i kroppen (somatiska celler, säger biologer ibland) och i spermier (som ju är könsceller), och skulle alltså kunna gå direkt i arv den vägen.

Särskilt hos däggdjuren har fostret betydligt fler kontaktytor med modern än med fadern, så det finns många möjliga vägar för icke-genetiskt arv. Men när det gäller hanen finns det inte mer än det som ryms i spermien, som bär på kromosomerna men förhållandevis lite proteiner och RNA. Det lustiga är att agouti viable yellow också har samma mönster i spermier som somatiska celler, fast den inte går i arv på fädernet.

(axin fused-möss från Whitelaw-laboratoriet, varifrån båda artiklarna jag refererar kommer; bilden kommer från den här artikeln och är Creative commons-licensierad.)

Sammanfattningsvis är det inte helt olikt fallet med patient P2: han fick genterapi mot betatalassemi men genterapivektorn som var baserad på ett virus, råkade sätta in en genetisk förstärkare mitt i HMGA2-genen. Därmed knöts HMGA2-uttryck till den en ny reglerande sekvens. I viable yellow-mössens fall råkade transposonen sätta in sig i en gen som reglerar pigmentering. Agoutigenens uttryck kopplas alltså till uttrycket av transposonen. Och i och med att transposonen regleras av DNA-metylering regleras aguoti också av DNA-metylering.

Förresten, varför är det en stor grej att metyleringen av axin fused går igen i spermier? När könscellerna bildas nollställs normalt DNA-metyleringen. Epigenetiska markörer har ju med celldifferentiering att göra, och könscellerna ska bilda det nya embryot — ett enda befruktat ägg ska ge upphov till alla celltyper i den nya kroppen. Men all DNA-metylering försvinner inte. Vi har redan tagit upp genetisk prägling — vissa gener metyleras och uttrycks olika beroende på om de går i arv från mamma eller pappa. Och det verkar också finnas vissa lysande undantag, sekvenser som inte får sina metyleringar raderade, bland annat agouti viable yellow och axin fused.

Det är sådana sekvenser — vilka de nu är och hur många nu kan vara — som öppnar för ärftliga DNA-metyleringar. Om de dessutom på något sätt är känsliga för miljöpåverkan öppnar de för ärftliga förvärvade egenskaper. Det är åtminstone teoretiskt möjligt att de kan ligga bakom andra epigenetiska ärftliga saker. Vad är det då som utmärker de här sekvenserna? Ingen vet. Hur som helst, djurs och växters genom är fulla av retrotransposoner och det är mycket möjligt att en del av dem får gener att fungera som de här två musgenerna. Men i så fall har ingen hittat dem än.

Litteratur

Morgan HD, Sutherland HGE, Martin DIK, Whitelaw E. (1999) Epigenetic inheritance at the agouti locus in the mouse. Nature Genetics 23, ss. 314-318.

Rakyan VK, Chong S, Champ ME, Cuthbert PC, Morgan HD, Luu KVK, Whitelaw E. (2003) Transgenerational inheritance of epigenetic states at the murine AxinFu allele occurs after maternal and paternal transmission. Proceedings of the National Academy of Sciences 100, ss. 2538-2543.

2 thoughts on “Epigenetik: gul päls och en svansknyck, de bästa exemplen på epigenetiskt arv

  1. Pingback: Något om genetiskt skräp och evolution « There is grandeur in this view of life

  2. Pingback: Epigenetik: epimutanter i backtrav | There is grandeur in this view of life

Kommentera

Fyll i dina uppgifter nedan eller klicka på en ikon för att logga in:

WordPress.com Logo

Du kommenterar med ditt WordPress.com-konto. Logga ut / Ändra )

Twitter-bild

Du kommenterar med ditt Twitter-konto. Logga ut / Ändra )

Facebook-foto

Du kommenterar med ditt Facebook-konto. Logga ut / Ändra )

Google+ photo

Du kommenterar med ditt Google+-konto. Logga ut / Ändra )

Ansluter till %s